喜讯 | 浙大Science发文，揭示NOD1和NOD2的棕榈酰化修饰介导细胞内源性免疫的重要机制
北京时间2019年10月25日，浙江大学医学院Dante Neculai教授团队、孙启明教授团队、加拿大Princess Margaret癌症研究所研究中心Brain Raught教授团队合作在Science杂志上发表题为“Palmitoylation of NOD1 and NOD2 is required for bacteria sensing”的研究论文。该文发现NLR家族的两个重要受体蛋白NOD1和NOD2能够在棕榈酰转移酶ZDHHC5的作用下发生棕榈酰化修饰，从而介导细菌性炎症信号通路的发生。
该论文由浙江大学基础医学系博士生陆喦，郑裕萍，加拿大Princess Margaret癌症研究所研究中心博士后Étienne Coyaud， 浙江大学基础医学系讲师张超为共同第一作者完成。浙江大学基础医学院Dante Neculai教授，孙启明教授，加拿大Princess Margaret癌症研究所研究中心Brain Raught教授，多伦多St Michael医院Gregory D. Fairn教授为共同通讯作者。
研究背景
先天性免疫反应是人体防御外来病原体和应激物的第一道防线。这种快速非特异性的反应依赖于模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)对病原相关分子模式(pathogen associate molecular patterns, PAMPs)以及损伤细胞所释放的损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)的快速识别。
炎症性肠病是几种肠道疾病的总称，其中最为人所知的便是克罗恩病与溃疡性结肠炎了。罹患这些疾病的患者数量并不少，而且会出现腹泻、便血等症状，严重引起身体不适。在长期发病之下，它还有恶化成结直肠癌的风险。
目前，科学家们认为炎症性肠病与身体的免疫功能息息相关。其中，NOD1和NOD2两种蛋白在肠道的免疫反应里扮演了重要角色。作为一类蛋白受体，它们能够识别微生物分泌的代谢产物，从而唤起肠道的免疫反应，对抗感染。而一旦NOD1/2发生突变，功能失调，就会引起严重的免疫疾病和炎症反应。
先前，科学家们已经发现了NOD1和NOD2蛋白上的诸多突变，并发现了它们与炎症性肠病之间的关联。然而，这些突变为何会致病，却一直没有得到详细的解答。
研究亮点
胞质中的NOD1和NOD2是抗细菌免疫的关键PRR，它们通过识别细菌胞壁成分肽聚糖来介导免疫应答信号途径活化，因而在先天性免疫系统中发挥重要作用。NOD1和NOD2结构相似，其N端含有一个或两个串联的CARD结构域，中间是一个NACHT结构域，C端含有一系列和配体结合的LRRs结构域 。一系列研究发现NOD1/2的寡聚化依赖质膜或内体膜上的定位，并且克罗恩疾病相关的 NOD2 SNP是缺失了C末端的NOD2突变体—NOD2.3020insC，仅定位于细胞质，失去识别MDP引发免疫应答反应的能力。由此说明NOD1和NOD2蛋白在在细胞质膜的定位对于其行使功能有重要意义。那么调控NOD1/2定位的机理是什么，这一过程又是怎样被调控的？其正确的定位有什么作用？
本研究不仅可在理论上丰富固有免疫系统的基础研究，更能为阐明相关疾病（如克罗恩病、炎症性肠病等）的致病机理及相应治疗药物的开发提供理论依据。“我们的发现指出了棕榈酰化修饰的潜在重要性。太多或太少，都会影响炎症反应，”本研究的通讯作者之一Gregory D. Fairn教授说道：“现在的问题在于，我们能否对这一过程进行微调，有朝一日为多种炎症性疾病带来治疗方案。”
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